Los primeros años de Ernesto transcurrieron entre las casas que sus padres tenían en Buenos Aires y Caraguatay, yendo y viniendo en los vapores del río Paraná, según las necesidades de la producción yerbatera y el clima. Desde un primer momento Ernesto recibió de sus padres el sobrenombre de Ernestito, para diferenciarlo del padre, y luego de Teté, con los que le llamarían indistintamente su familia y amigos de la infancia.
En Buenos Aires se instalaron en las zonas típicas de la clase alta: primero en el barrio de Palermo (Santa Fe y Guise), luego en el partido de San Isidro (calle Alem) y finalmente en el barrio de la Recoleta (Peña y Bustamante). Viviendo en San Isidro, a los dos años de edad tuvo el primer ataque de asma, enfermedad que padecería toda su vida y que llevaría a la familia a trasladarse a Córdoba. El padre siempre culpabilizaría a la madre por el asma de Ernesto, atribuyéndolo a una bronquitis agravada por la falta de atención de esta última una fría mañana mientras nadaba en el aristocrático Club Náutico San Isidro.
En Caraguatay (Misiones), los padres de Ernesto contrataron a una niñera para su hijo: Carmen Arias, una gallega que viviría con la familia hasta 1937 y que fue quien le puso el sobrenombre de Teté. Del yerbatal de sus padres y de su estancia en Misiones adquiriría el gusto por el mate, del que fue un apasionado toda su vida.
Debido a la seriedad y persistencia del asma que afectaba a Ernestito, la familia procuró buscar un lugar con un clima más apto. Siguiendo las recomendaciones de los médicos, decidieron mudarse a la provincia de Córdoba, un destino clásico de aquella época para las personas con afecciones respiratorias debido a sus condiciones climáticas y mayor altitud. Luego de pasar un tiempo en la misma ciudad de Córdoba, capital de la provincia, los Guevara Lynch se instalaron en Alta Gracia.
Ernesto Guevara vivió 17 años en Córdoba, desde 1930 hasta principios de 1947, abarcando gran parte de su infancia y toda la adolescencia. Él mismo se consideraba cordobés y hablaba con el característico cantito de los cordobeses, aunque luego en Cuba adoptaría un acento marcadamente cubano. En Alta Gracia cursó la escuela primaria y en la ciudad de Córdoba la secundaria. También allí tuvo sus primeras experiencias sexuales y formó su grupo de amigos, con los que más adelante compartiría sus primeras preocupaciones sociales y sus viajes por América Latina. Poco antes de volver a Buenos Aires, vivió también unos meses en Villa María.
La familia tuvo varios domicilios en Alta Gracia, pero el principal de ellos fue Villa Nydia, en la zona de Villa Carlos Pellegrini, donde actualmente funciona el Museo Ernesto "Che" Guevara.
Ernesto cursó sus estudios primarios en las escuelas públicas San Martín y Santiago de Liniers entre 1937 y 1941. Sus estudios secundarios los realizó entre 1942 y 1946 en el Colegio Nacional Dean Funes, ubicado en la ciudad de Córdoba, donde la familia terminó mudándose en 1943.
El asma determinó en gran medida las características de la infancia de Ernesto Guevara. Los ataques eran constantes y de una severidad tal que lo llevaban incluso a quedar postrado días enteros. Limitó sus posibilidades de ir a la escuela, a la que recién ingresó en 1937 cuando tenía ocho años comenzando en segundo grado (salteando primero inferior y superior). Restringió sus posibilidades de hacer deporte, actividad que le apasionaba y que igualmente practicó aunque muchas veces sus amigos debían cargarlo para volver a su casa. Para combatir el asma estaba sujeto a constantes dietas y tratamientos médicos. Por otro lado su enfermedad lo hizo un extraordinario lector, un gran aficionado al ajedrez y generó en él un fuerte espíritu de disciplina y autocontrol.